为何男性肥胖更危险？为何Cell在雄性鼠中发现血管组成细胞与炎症发病过程惊人相关

2023-01-11 16:50 · 生物探索

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近日，约克大学最新发表在Cell子刊iScience的研究，题目为“Transcriptomic profiling reveals sex-specific molecular signatures of adipose endothelial cells under obesogenic conditions”，该研究揭示了肥胖相关疾病性别差异的生物学基础，研究人员观察到在雄性和雌性小鼠的脂肪组织中构建血管的细胞存在显著差异。

图1 研究成果（图源：[1]）

内皮细胞（Endothelial cells，EC）形成整个循环系统的连续内层。在这个作为血流和所有实质细胞之间界面位置，EC通过控制营养和氧气供应、凝血和炎症，充当能量平衡和组织稳态的看门人。EC通过血管生成协调新毛细血管的生长，为组织生长和新陈代谢提供额外支持。在此过程中，它们退出通常的静止状态，并采用与增殖和运动相关的特殊瞬时表型。此外，EC表现出器官特异性分子特征和基于与组织实质和相邻基质细胞的双向旁分泌相互作用的功能特化。来自动物和人类研究的大量数据表明，EC功能障碍和血管生成受损会导致肥胖及其相关并发症的发生。

在男性的脂肪组织中，毛细血管生长不足会损害健康的组织扩张以适应卡路里过剩，最终反映在全身水平的代谢紊乱中。研究发现，促进血管生成以增加脂肪血管形成可以预防/逆转与过度肥胖相关的代谢紊乱。尽管这强化了脂肪EC在肥胖相关疾病的发病机制中的重要作用，但肥胖条件下脂肪EC的分子特征，以及生物学变量可能调节其功能障碍易感性的程度尚未得到研究。

性别是一个生物学变量，充分解释脂肪组织病理生理学和肥胖临床表现的差异。然而，这些差异背后的机制定义不明确，特别是因为在临床前研究中经常忽视性别。

研究发现：

■ 男性和女性脂肪内皮细胞在致肥胖条件下表现出不同的分子特征；

■ 与男性脂肪内皮细胞相比，女性脂肪内皮细胞显示出高度增殖的表型；

■ 致肥条件下，性别偏向的炎症状态可能反映了男性和女性脂肪内皮细胞对炎症刺激的不同敏感性；

■ 在高脂肪饮食条件下，在脂肪内皮细胞中观察到的性别差异也可以在老化的内皮细胞中检测到。

图2 高脂饮食喂养小鼠和老年小鼠的EC之间的性别差异的生物过程本体和共同组成基因（图源：[1]）

雌性小鼠在高脂肪饮食喂养时比雄性小鼠有更多的脂肪血管生成，这表明性别是血管重塑的调节剂。研究人员表示，男性比女性更容易患上与肥胖相关的疾病，如心血管疾病、胰岛素抵抗和糖尿病。

研究人员早期研究构成细胞的内皮细胞的差异这些血管在脂肪组织中的组成部分。研究中观察到，当小鼠变得肥胖时，雌性小鼠会长出大量新血管，为不断膨胀的脂肪组织提供氧气和营养，而雄性小鼠则长得少得多。

研究团队使用软件帮助筛选数千个基因，将与血管生长相关的基因归零。研究发现，与新血管增殖相关的过程在雌性小鼠中较高，而雄性小鼠则具有较高水平的与炎症相关的过程。在男性中普遍存在的炎症相关过程的程度非常惊人，当内皮细胞产生这种炎症反应时，它们就会功能失调，并且无法对刺激做出适当的反应。

反观女性内皮细胞即使在长期高脂肪饮食的压力下仍显示出持续的弹性，这个结果令人兴奋，研究人员表示：“该研究成果可以帮助科研人员更好地理解为什么肥胖在男性和女性中表现不同。”

研究人员还检查了内皮细胞从体内取出并在培养皿中进行研究时的行为。即使将它们从没有循环性激素或其他类型因子的体内取出，男性和女性内皮细胞的行为仍然非常不同；女性内皮细胞复制速度更快，而男性内皮细胞对炎症刺激表现出更高的敏感性。通过与之前公布的数据集进行比较，研究人员发现，与雌性细胞相比，老年雄性小鼠的内皮细胞也表现出更多的炎症特征。

题图来源：shutterstock免费图库，仅用于学术交流。

参考资料：

[1]Alexandra Pislaru, Omid Rezvan, Emilie Roudier et al; Transcriptomic profiling reveals sex-specific molecular signatures of adipose endothelial cells under obesogenic conditions; DOI:https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105811